Hit’ Em Up sort en 1996, sur la Face B du single How Do U Want It. Tupac et les Outlawz (Hussein Fatal, Yaki Kadafi, E.D.I. Mean) répondent au titre Who Shot Ya? et s’en prennent à Biggie et Puffy, soupçonnés d’avoir été au courant que Shakur se ferait agresser en novembre 1994 dans le hall d’un studio d’enregistrement new-yorkais, incident qui lui valut quelques trous dans la peau. Par extension, Bad Boy Records, Lil’ Kim, Lil’ Cease, Chino XL, Mobb Deep sont également visés par les lyrics virulents. « You claim to be a playa but I fucked your wife! » pour B.I.G., et même un « Fuck you, die slow motherfucker, my fo-fo make sure all y’all kids don’t grow! » pour le malheureux Jay-Z, phrase coupée dans certaines versions.
La chanson est aussi supposée être un hommage au film If…., all-time favorite de Tupac.
Elle a constitué un tournant dans la rivalité East Coast/West Coast, qui mènera au cimetière ses deux principaux protagonistes, mais 2pac répondit aux critiques en considérant qu’il ne s’agissait là seulement que d’un « classic battle record ».

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Via @mlaclau